Gezielte Abnehmspritzen: GLP-1/GIP-Rezeptoren schleusen lanifibranor in Zellen

Abnehmspritzen, die inzwischen Millionen Menschen erreichen, wirken in der Regel an der Zelloberfläche: Ein Molekül dockt an einen Rezeptor an, der Rezeptor löst ein Signal aus – und der Wirkstoff gelangt gar nicht erst in die Zelle.

Ein Team in Deutschland hat dieselben Rezeptoren noch einmal anders betrachtet und dabei etwas erkannt, das viele zuvor übersehen hatten.

Denn das Andocken an einen Rezeptor kann nicht nur ein Signal anstossen, sondern zugleich dazu führen, dass die Zelle den gebundenen Wirkstoff nach innen aufnimmt.

Ein zweiter Passagier

Diese Idee stammt aus dem Labor von Professor Timo D. Müller, der das Institute for Diabetes and Obesity bei Helmholtz Munich leitet. Seine Arbeitsgruppe untersucht, wie der Körper Energie bereitstellt und verwertet.

Die Spritzen, die heute vielen bekannt sind, basieren auf Inkretin-Hormonen. Dabei handelt es sich um Botenstoffe, die der Darm nach dem Essen ausschüttet, um den Appetit zu dämpfen und den Blutzucker zu stabilisieren.

Vor allem zwei davon übernehmen den Hauptteil: GLP-1 und GIP. Das Team um Müller wollte diese Kombination um einen zweiten, stärkeren Wirkstoff ergänzen.

Dieser zusätzliche Wirkstoff aktiviert eine Familie regulatorischer Proteine, die mitsteuern, wie der Körper Fett verbrennt und Zucker verarbeitet.

Solche Schaltstellen finden sich jedoch in nahezu allen Geweben – und wenn man sie überall zugleich trifft, kann das an falschen Stellen Schaden verursachen.

In einer früheren Studie hatte die Gruppe bereits einen Ansatz gezeigt, mit dem ein Darmhormon den Wirkstoff gezielt dorthin transportieren kann, wo er hingehört.

Die richtigen Zellen gezielt treffen

Für das neue Molekül verknüpften die Forschenden lanifibranor – ein Wirkstoff, der in Studien gegen Fettlebererkrankungen geprüft wird – direkt mit einer Inkretin-Verbindung. Das Konstrukt beschrieben sie als ein „address label with cargo“.

Der Inkretin-Teil heftet sich an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Zellen. Sobald das geschieht, scheint die Zelle das gesamte Paket nach innen zu ziehen, sodass der zweite Wirkstoff im Zellinneren freigesetzt wird und dort wirken kann.

Weil der Wirkstoff damit nur dort aktiv wird, wo diese Rezeptoren sitzen, reichte dem Team ein Bruchteil der üblichen Menge: fast 7.000-mal weniger als bei lanifibranor in einer nicht gekoppelten, eigenständigen Form. Dadurch bleibt deutlich weniger Wirkstoff frei im Körper verteilt.

Besser als die heutigen Medikamente

In Mäusen, die durch eine besonders energiereiche Ernährung an Gewicht zugelegt hatten, schnitt der Hybrid besser ab als die Vergleichspräparate. Er bewirkte einen stärkeren Gewichtsverlust, verringerte die Nahrungsaufnahme und senkte den Blutzucker deutlicher als semaglutide.

Ausserdem übertraf der Hybrid auch ein Dualpräparat, das GLP-1 und GIP gleichzeitig nachahmt. Damit wird ein Zwei-Hormon-Prinzip imitiert, das in einer Studie am Menschen semaglutide bereits überlegen war.

Selbst gegenüber diesem anspruchsvolleren Vergleich lag der Hybrid vorn. Der zusätzliche Gewichtsverlust liess sich dabei nicht dadurch erklären, dass die Mäuse mehr Energie verbrauchten oder sich stärker bewegten.

Stattdessen assen sie schlicht weniger und nahmen weiter ab, während die Vergleichsmedikamente bei der Gewichtsreduktion ins Plateau gerieten.

Ein Nutzen über das Gewicht hinaus

Ein Befund stach besonders heraus – als etwas, das die älteren Wirkstoffe so nicht erreichen konnten. Das Team wollte wissen, ob der Hybrid den Blutzucker lediglich indirekt über den Fettabbau verbessert, oder ob er darüber hinaus einen eigenständigen Effekt hat.

Dazu führten die Forschenden einen kontrollierten Versuch durch: Eine Gruppe erhielt den Hybrid, eine zweite das Zwei-Hormon-Präparat. Gleichzeitig wurde das Futter so rationiert, dass beide Gruppen am Ende exakt gleich viel wogen.

Obwohl das Gewicht identisch war, unterschieden sich die Blutzuckerwerte zwischen den Gruppen.

Die Mäuse mit dem Hybrid verarbeiteten Glukose weiterhin besser und wiesen niedrigere Nüchternzuckerwerte auf als ihre gewichtsgleichen Gegenstücke.

Das spricht für eine echte Verbesserung der Insulinsensitivität – und nicht nur für einen Nebeneffekt des Gewichtsverlusts. In der Leber dämpfte der Hybrid zudem Entzündungen, die hinter einem grossen Teil der schädlichen Folgen von Adipositas stehen.

Nebenwirkungen umgehen

Wird lanifibranor allein gegeben, ist er mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. In einer Studie am Menschen zur Behandlung von Lebererkrankungen verbesserte lanifibranor zwar die Leberwerte, führte aber dazu, dass Patienten zunahmen und sich Flüssigkeit im Körper einlagerte.

In der zielgerichteten Version trat davon nichts auf. Es gab keine zusätzliche Gewichtszunahme, keine Anämie, keine Flüssigkeitseinlagerung und keine Nierenschäden.

Damit zeigte das Konstrukt keine der typischen Risiken, die lanifibranor verursacht, wenn er ohne Zielsteuerung verabreicht wird.

Auch die Herzfunktion profitierte: Die Herzen pumpten besser, mit stärkerem Auswurf und weniger der Schwellung, die Adipositas häufig begünstigt.

Eine herkömmliche Variante fördert Gewichtszunahme teilweise, indem neue Fettzellen gebildet werden – und genau diesen Schritt übersprang die zielgerichtete Form vollständig.

Beleg dafür, dass es zielgerichtet bleibt

Um zu prüfen, ob das Molekül tatsächlich von diesen Rezeptoren abhängig ist, verwendete das Team Mäuse, die so gezüchtet waren, dass ihnen die betreffenden Rezeptoren fehlen.

Bei diesen Tieren zeigte der Hybrid nahezu keine Wirkung: weder Gewichtsverlust noch eine Senkung des Blutzuckers.

Danach folgte ein umgekehrter Kontrollversuch. Als die Forschenden eine der zellulären Kontrollstellen blockierten, die der Wirkstoff gezielt aktivieren soll, verschwand der Blutzucker-Vorteil – während der Gewichtsverlust bestehen blieb.

Noch eine weitere Beobachtung lieferte Entwarnung: Bei schlanken, gesunden Mäusen veränderte der Hybrid weder Gewicht noch Blutzucker.

Das deutet darauf hin, dass er nur dort eingreift, wo ein Problem vorliegt, und gesunde Körper nicht unter Normalwerte drückt.

Nächste Schritte

Die Kernaussage dieser Arbeit ist eindeutig: Ein einzelnes Molekül kann einen starken Wirkstoff so transportieren, dass er nur in die Zellen gelangt, die ihn erhalten sollen.

Im Mausmodell übertraf dieser Ansatz die führenden Adipositas-Behandlungen und vermied dabei die Nebenwirkungen, die der Zusatzwirkstoff üblicherweise mit sich bringt. Zudem verbesserte er den Blutzucker in einer Weise, die nicht allein durch Gewichtsverlust erklärbar ist.

Bei Mäusen führte das zu Vorteilen, die aktuelle Adipositas-Medikamente nicht zuverlässig gezeigt haben.

Gleichzeitig ist die Transportstrategie ein wiederverwendbares Werkzeug: Nach demselben Prinzip könnten auch andere Wirkstoffe zu anderen Zielzellen gebracht werden.

Vorerst bleibt es jedoch bei Ergebnissen aus Mäusen – und aus einem Labormolekül ein echtes Arzneimittel zu machen, wird Jahre dauern und finanzstarke Partner erfordern.

Trotzdem eröffnet es der Arzneimittelentwicklung einen neuen Weg, bestehende Wirkstoffe gezielt auf die Zellen auszurichten, in denen sie nützen, und jene Bereiche zu vermeiden, in denen sie Schaden anrichten könnten.